最新消息:咖啡小屋博客Telegram频道:https://t.me/coffeblog_com

谈谈当前各种新冠疫苗效果及为何不建议打国产疫苗

文章阅读 咖啡小屋 725浏览 0评论
分享至

国产疫苗的种类

中国国内目前以普通市民为对象进行大规模接种的疫苗是分别由国药集团北京生物制品研究所有限责任公司、国药集团武汉生物制品研究所有限责任公司、北京科兴中维生物技术有限公司生产的三款疫苗。此外,虽然天津康希诺生物股份公司与中国军事科学院军事医学研究院生物工程研究所合作研发的重组新型冠状病毒疫苗已经获批附条件上市,但可能由于成本或产能的限制,至今仍未被普遍使用。

从技术路线上看,这四种投入实用的国产疫苗里,前三种均为灭活疫苗,接种次数为两次;康希诺则为腺病毒载体疫苗(和英国牛津/阿斯利康疫苗以及美国强生疫苗原理相同),接种次数为一次。

世界主流疫苗的技术路线

当前在世界主要发达国家(欧美日)获得批准并广泛使用的COVID-19疫苗有美国辉瑞/BioNTech、莫德纳、强生,以及英国牛津/阿斯利康这四种疫苗,前两种是mRNA(信使核糖核酸)疫苗,后两种则为腺病毒载体疫苗。埃博拉疫苗也采用腺病毒载体的技术路线,而采用mRNA技术开发的疫苗则是首次获批使用。

mRNA疫苗的原理是用一层脂质纳米颗粒将编码病毒关键抗原蛋白的mRNA分子包装后注射进人体,这些脂质纳米颗粒利用一种被称为受体介导的内吞作用的自然过程进入细胞,并在细胞质中释放mRNA从而发挥作用。其优点是:

1.由于制造过程并不需要使用病原体本身,因此不会有感染性(灭活疫苗如果灭活不彻底,将有可能导致接种者感染对象病原体并发病,如脊髓灰质炎疫苗、狂犬病疫苗等均发生过相关事故)

2.同样,生产方式决定不会有异源细胞等杂质成分混入(如国药和科兴的灭活疫苗,生产原理是使用非洲绿猴肾细胞进行病毒培养扩增后灭活)

3.无需使用疫苗佐剂(adjuvant,加入疫苗制剂后能促进、增强或延长机体对抗原特异性免疫应答的物质,如国药和科兴的灭活疫苗使用氢氧化铝作为佐剂),因而不会产生佐剂成分导致的不良反应

4.可以有效诱导细胞免疫(灭活疫苗理论上主要诱导体液免疫,刺激细胞免疫主要是靠合适的佐剂增强免疫反应但效果有限)

5.不需要灭活过程使用的有毒化学物质,可以无细胞生产,不易被污染,生产周期和成本亦低于传统疫苗(疫苗价格主要取决供需状况和各国的订单合约,并不直接反映生产成本)

6.原理上针对新的病毒亚型开发增强用疫苗更为简单(由于必须经过临床实验步骤,上市时间不一定有大幅度的缩短)

mRNA疫苗的技术门槛较高,包括如何修饰不稳定的RNA分子使之安全进入细胞、制造高效无副作用的脂质纳米颗粒的技术等等。

腺病毒载体疫苗的原理则是使用转基因技术改造对人类无毒或低毒的病毒,对之导入可以产生目标抗原蛋白的基因,从而在注射进人体后生成目标病原体的抗原蛋白并诱导免疫反应。其优点是:

1.可以稳定产生目标抗原蛋白并诱导细胞免疫

2.同样无需使用疫苗佐剂

3.技术较为成熟,生产成本不高

但根据疫苗使用的载体病毒不同,也存在病毒本身基因插入人体DNA可能产生的致癌性、“预存免疫”(接种者以前曾经感染过载体病毒,体内存在中和该病毒的抗体攻击载体从而导致疫苗效果降低)效应以及载体病毒本身的致病性导致的不良反应等。

为何对COVID-19使用灭活疫苗的预防效果不佳

其实更准确地说,应该是对RNA病毒而言,灭活疫苗的效果都是比较有限的,原因是RNA病毒本身就不稳定,很容易发生变异。而灭活疫苗从原理上一次只能生产针对某个病毒亚型的疫苗,同时其主要诱导的体液免疫和细胞免疫不同,一旦病毒发生较大变异,抗体的中和作用会大幅度减弱,从而无法达到预防感染或发病的效果。

以大多数人都熟悉的流感疫苗为例,首先为什么流感疫苗每年都需要重新接种,一个很重要的原因就是每年流行的病毒株不同。再加上生产周期较长,原则上每年都是以WHO预测的流行病毒株为基础,再根据预期的有效性和产能等因素综合考量后,提前3到4个月决定该年度主要以哪些流感病毒亚型为对象来生产疫苗。即使如此,统计的结果流感疫苗预防发病的有效率也才刚刚超过50%。

如果仅仅是效果不佳也就罢了,50%的有效性还是可以碰一下运气。然而更严重的问题是,使用灭活疫苗预防COVID-19相关疾病,可能反而导致变异亚种的感染风险和重症程度大幅上升,这就是所谓的ADE效应(抗体依赖性感染增强)。

ADE效应是什么及其对COVID-19疫苗研发的影响

正常情况下,人体在感染某种病毒并痊愈后,免疫系统会产生针对该病毒的抗体,在同种病毒再次进入体内时阻止或减弱其感染从而实现免疫效果。但人体对病毒(具体到COVID-19来说,是对其病毒包膜蛋白)产生的抗体往往不止一种,这些抗体按照其有没有防止病毒进入细胞并继续复制的作用,可以分成两大类:中和抗体和非中和抗体。非中和抗体里有一部分抗体能够识别并与病毒结合,但却不能阻止病毒侵入细胞,甚至在结合后导致中和抗体无法再和病毒结合、或者导致病毒更容易进入细胞从而加速感染和加剧免疫反应导致更严重的症状的,就是感染增强抗体。

大多数病原体都不会引起ADE效应,而会导致ADE效应的最经典的例子就是登革热病毒。登革热病毒有四个不同但非常相似的“血清型”,而不同血清型之间的细微差异成为了ADE效应的基础。如果一个人首次感染了其中某个血清型的登革热病毒,通常只会出现轻微症状。但是,如果这个人痊愈后再次感染另一个血清型的登革热病毒时,第一次感染产生的抗体虽然能结合病毒,结合后却反而会帮助该另一血清型的病毒进入细胞,从而引发ADE效应,导致患者出现登革出血热、登革休克综合征等重症症状甚至威胁生命。

历史上也有过会引发ADE效应的疫苗,分别是呼吸道合胞病毒(RSV)灭活疫苗与麻疹灭活疫苗,两种疫苗均在临床实验中发现这一事实并被停用。针对同为RNA病毒的SARS和后来的MERS开发的疫苗也在动物实验中观察到了类似ADE的现象,同时由于病例数太少,相关疫苗的研发一直没有结果。

有鉴于此,COVID-19疫苗早期研发时已经有目的地筛选最不可能引起ADE效应的靶标,并且在动物实验和临床实验中高度关注了这个问题。但对于病毒灭活疫苗而言,由于并不能精确地控制只使用特定的蛋白靶标作为抗原,ADE效应的风险要高于采用新技术的腺病毒载体疫苗和mRNA疫苗。

当地时间5月24日,Cell期刊发表了一篇日本大阪大学研究队伍关于COVID-19ADE效应的研究结果,从分子生物学角度证实了COVID-19的再感染可能存在抗体依赖性增强效应,提示自然免疫和使用康复患者血浆对COVID-19病患进行治疗可能带来令人担忧的结果。

因此,已经在临床实验中证实可以高效地产生中和抗体(Th1/Th2比例合理),并且有效诱导细胞免疫的mRNA疫苗,其对现在世界范围内流行的各种新的病毒亚型的感染预防能力和导致ADE的风险,都要优于任何一款灭活疫苗。

国产疫苗的各种数据

科兴疫苗的三期临床试验在几个国家进行,各国公布的效果数据差别较大,从土耳其的91.25%、印尼的65.3%到巴西的50.4%,但到目前为止没有一个国家公布单剂接种的数据,都是相隔14天两次接种的试验数据。另外,有观察人士指出这些数据都是通过新闻发布的形式公布的,而没有在专业期刊上发表,试验的方式和数据收集方式都不详,同行评审有困难。

国药疫苗中国官方公布数据显示有效率为79%,但试验方式和数据收集方式不清楚,同行评审较困难。同样,国药疫苗数据是两次接种的结果,单剂功效如何没有数据。

中国疾控中心主任高福在4月10日的一场演讲中指出“要考虑解决现有疫苗保护率不高的路径”,提出了几种不同技术疫苗交替接种的建议,并提到“一定要关注mRNA疫苗,不能因为我国现在已经有了几种新冠病毒疫苗,而忽略了mRNA疫苗。需要创新思维,创造性地做出mRNA疫苗。”但该新闻在社交媒体上被传播后立刻被政府删除。

国际红十字会6月29日警告印度尼西亚的疫情“正处于灾难边缘”,当地流行的是感染力强的德尔塔变异亚种,该国6月份死于COVID-19感染的26名医生中至少有10人已经完成了科兴疫苗的两次接种,而到7月14日为止因COVID-19死亡的181名医务人员中大多数也已接种了科兴疫苗。同时,包括印尼在内,智利、巴林、马尔代夫、塞舌尔等接种中国疫苗的国家,虽然接种率很高,但感染人数却始终在增长,对德尔塔亚种等变异病毒科兴和国药目前也尚未有疫苗有效性的新数据发表。(事实上,如果疫苗的有效率只有50%的话,即使所有人都接种也无法达成群体免疫的效果

目前看来,国产灭活疫苗对世界范围内流行的COVID-19变异亚种效果极其有限,有理由认为康希诺的腺病毒载体疫苗安全性和有效性不会高于英国的牛津/阿斯利康疫苗,而后者已证实有导致血栓的风险(虽然发生频度很低)。所以一到两年的期间内中国仍然不可能打开国门,取消各种严格的防疫措施。

健康人接种疫苗的前提必须是预期的好处大于风险,在政府无视人权严防死守的中国,感染COVID-19的可能性原本就很低,但接种国产疫苗却不仅要当小白鼠承受疫苗本身的副作用和不良反应(当然,不会上媒体更不会有任何补偿措施),对将来可能产生和流行的病毒新亚种更是有导致ADE效应的巨大风险,拒绝接种才是最明智的选择。

参考回复内容追加的一些补充:

以美国诺瓦瓦克斯医药研发的疫苗为代表的重组蛋白疫苗目前尚未在任何国家获批上市,临床研究显示该疫苗对原始病毒株、阿尔法变异亚种的有效率均在90%左右,对德尔塔变异亚种的有效率目前没有看到数据,但考虑到在美国实施的临床实验在包含德尔塔亚种的感染的前提下总有效率仍为90%,应该不会有太大差异(作为参考,根据英国的调查数据推测,辉瑞疫苗对德尔塔亚种的感染预防有效率为87.9%)。

不过该疫苗对贝塔变异亚种的效果则大幅降低到49%,相比之下在卡塔尔进行的临床研究显示辉瑞和莫德纳的mRNA疫苗完成接种后对贝塔变异亚种的感染预防效果仍然能达到75%。

重组蛋白疫苗也是相对成熟的疫苗技术,如乙肝疫苗就是一种重组蛋白疫苗。相比mRNA疫苗,其优点是抗原蛋白不需要在人体内进行表达,因此不良反应的程度相对可控(但不代表副作用的发生频度或严重程度一定低于mRNA疫苗)。缺点是和灭活疫苗相似,重组蛋白疫苗从原理上主要诱导体液免疫,因此仍然需要添加佐剂来提高免疫反应的强度。在选择相同靶标蛋白作为抗原时,其对病毒变异亚种的有效率理论上将明显低于mRNA疫苗。

总体来说,科兴和国药的国产疫苗,在理论和实践上都已被证明对RNA病毒的COVID-19而言效果有限,在变异亚种成为主流的亚洲、非洲和南美各国无法阻止感染蔓延,同时印尼等国完成科兴疫苗接种后的医务人员死亡率显示该疫苗并不能很好地预防德尔塔变种感染导致的重症和死亡。

此外,以康希诺为代表,中国也在开发新一代技术路线的COVID-19疫苗。但由于国内感染者数目很少,此类疫苗很难开展必要的临床实验。同时无论是从历史经验(如2007年山西疫苗事件、2013年乙肝疫苗死亡事件、2016年山东疫苗案、2017年百白破效价不足疫苗问题、2018年长生生物狂犬病疫苗生产记录造假案、2019年江苏过期疫苗批量混用事件等)还是从中国政府和中国药企的一贯行为逻辑来看,国产疫苗不仅事故层出不穷,而且即使在国内引起严重问题,应对方式也是舆论控制和维稳,受害者基本无法维护自己的正当权益和得到应得的赔偿

国内很多已为人父母的朋友在给自己孩子接种疫苗时,即使是生产技术已经相当成熟的一类疫苗如百白破、脊髓灰质炎和肺炎球菌等,只要有条件也会选择进口疫苗而非国产疫苗。这不仅是担心国产疫苗的技术不过关,更反映了国人对中国政府的深刻理解——一党独裁、缺乏监督的政府实施的所谓“监管”从根本上就无法信任。那么对往后越来越政治挂帅、宣传第一,要以党来领导科研的中国企业研发的新技术路线疫苗,其安全性和可靠性能打几分,相信大家会作出自己的理性判断。

关于对mRNA疫苗的长期安全性的担忧

虽然从2017年开始就有狂犬病mRNA疫苗的人体一期临床试验结果的报告,并且对HIV、HPV、寨卡病毒的mRNA疫苗临床实验也已开始,但辉瑞和莫德纳的COVID-19疫苗的确是mRNA疫苗的第一次实际大规模应用。

从临床实验结果来看,不良反应在可以接受的范围内,由于实用化还不到一年,所以目前只能说还没有什么证据表明有长期副作用的风险。

如果不限于COVID-19疫苗的话,mRNA疫苗本身的研究从1990年的概念实证开始已有30年历史,从2012年的流感病毒疫苗小鼠实验算起也有近十年,在这些研究实验中均没有确认mRNA疫苗有任何中长期副作用。

说到底,接种疫苗这件事就像本文里提到的一样,主要是期待的效果和可能的风险的比较。假如你在感染COVID-19风险很低的区域如中国,或你虽然在COVID-19流行区域但过着隐士的生活平时没有接触感染源的风险,其实没有接种任何疫苗的必要性。

但如果你需要去COVID-19流行的地区,考虑到感染发病的后果(包括后遗症风险)大概率比疫苗的副作用要严重得多(接种疫苗相当于一次可控的模拟感染过程),那么比起接种保护效果低、对变异病毒不仅防护作用差还可能有ADE风险的国产疫苗,当然不如接种保护效果高、临床实验和安全性数据透明的英美疫苗,毕竟即使你对mRNA疫苗的长期安全性抱有疑虑,也还有牛津/阿斯利康、诺瓦瓦克斯这些选项

此外有网友回复提到法国生物技术公司瓦尔内瓦尚在临床试验中的VLA2001也是灭活疫苗,这没有什么奇怪的,发达国家的疫苗当然也可以采用保守的技术路线,如果临床试验证明其效果和安全性足够好,那无非是多一个选项。本文的主旨是“为什么不要打国产疫苗”,不是“为什么不要打灭活疫苗”,无论是临床数据还是大规模接种国产疫苗的各国现状都已经显示科兴和国药的疫苗既不能有效预防个人感染,也不能阻止疫情蔓延;经验证明即使是成熟的技术,也并不表示国产疫苗在研发和生产环节、质量控制、物流管理、企业道德和政府监督等方面能达到发达国家的水平,正如国产仿制药的质量不仅不如原研药,也比不上印度的仿制药。在一个“自愿”接种国产疫苗达到14亿剂次却没有报告一例接种后死亡个案的神奇国度,这其中的原因大家应该不难理解。所以如果有人一定要选择保守技术路线的疫苗的话,推荐你等待VLA2001获批上市。

转载请注明:咖啡小屋博客 » 谈谈当前各种新冠疫苗效果及为何不建议打国产疫苗


分享至
头像
发表我的评论
取消评论

*

code

表情

Hi,您需要填写昵称和邮箱!

  • 昵称 (必填)
  • 邮箱 (必填)
  • 网址